细胞因子、粘附因子、蛋白质在输卵管的表达及作用

  王红英 　闫华 刘卫红    

　　【摘要】 输卵管的微环境中含有细胞因子、粘附因子、蛋白质等多种物质，

参与输卵管生理功能、病理过程的调节，作用机制极其复杂。认识输卵管微环境物

质的变化，有助于防治输卵管炎、输卵管性不孕、输卵管妊娠等疾病，提高体外受

精成功率。

　　输卵管是卵子摄取、精子和卵子最后成熟、受精、植入前胚胎发育的场所，在

人类生殖过程中发挥着重要的作用。而输卵管的微环境是其物质基础，输卵管病变

导致输卵管微环境中物质变化及功能异常，引起输卵管性不孕、输卵管妊娠发生，

严重危害妇女的身心健康;现对输卵管微环境中细胞因子、粘附因子、蛋白质的表

达及作用做一综述。

    输卵管连于子宫角两侧，细长而弯曲，由浆膜层、肌层、粘膜层构成，其中粘

膜层由单层柱状上皮和固有层组成，单层柱状上皮包括分泌细胞、纤毛细胞和少数

栓细胞;在近排卵时，上皮高度和分泌活动达到最高峰;排卵期雌激素水平升高，输

卵管蠕动推动精子由子宫角向输卵管壶腹部移动，同时，峡部粘膜分泌增加，有利

于精子的运行，并为精子提供足够的能量;排卵后，输卵管漏斗部拾卵，使之漂浮

于输卵管液中，精子、卵子在输卵管壶腹部相遇、受精，受精卵在输卵管的蠕动性

收缩、纤毛的摆动及输卵管液的作用下向宫腔运行;输卵管的功能与微环境的周期

调节是分不开的，输卵管液是输卵管微环境中最重要的部分，分别来自血浆渗液、

输卵管分泌物、子宫液、卵泡液，含有细胞因子、生长因子、粘附因子、特异性蛋

白质、电解质、糖、氨基酸、多种酶等多种物质。输卵管上皮细胞表达:雌激素受

体（ER）、孕激素受体（PR），其功能是在雌孕激素调节下进行的，它们对精子、

卵子在输卵管内的迁移、停留和经历受精前的生理、生化改变及受精卵和胚胎的早

期发育起着至关重要的作用 ［1］  。

    1 输卵管微环境中细胞因子表达

    1.1 白血病抑制因子（LIF） LIF是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，能

调节胚胎干细胞、原始生长细胞、内皮细胞等细胞的生长和分化，LIF及其受体（

ILFR）在女性生殖系统的表达，随月经周期而变化，故认为与生殖密切相关。对于

人体输卵管组织进行研究表明:输卵管上皮细胞和间质细胞表达LIF/ILFR，上皮细

胞表达的强度大于间质细胞，输卵管伞部表达较高，分泌期表达大于增殖晚期，L

IF与LIFR在输卵管组织中动态表达与子宫内膜的表达一致;在分泌期，输卵管LIF表

达增加，为受精卵、早期胚胎发育、转运和成功种植创造了适宜的生理环境，对胚

胎有营养和增强生存能力的作用。正常输卵管LIF表达维持较低水平，培养的输卵

管片段在经过生长因子:表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）及炎症因子

:肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）等处理后，LIF在基质细胞表

达明显增强，推测LIF、LIFR表达增强可能与输卵管炎、输卵管妊娠有关。进一步

研究发现:妊娠的输卵管LIF表达明显增高，推测输卵管合成和分泌LIF在促进早期

囊胚发育的同时，也有接受孕卵着床的作用 ［2，3］  。

    1.2 表皮生长因子（EGF） EGF具有多方面的生理功能，不仅与机体的物质转

运、糖代谢、细胞增殖、成纤维细胞的游走等有关，并且在生殖过程中起重要作用

。输卵管上皮细胞表达EGF、表皮生长因子受体（EGFR），随月经周期变化，在增

殖晚期、分泌期明显高于增殖早期，这种周期性变化与雌激素水平相关，EGFR与配

体EGF结合，通过旁分泌、自分泌机制刺激上皮细胞生长，参与卵子、精子在输卵

管的成熟及受精卵的早期发育;HB-EGF为EGF家族成员之一，与EGFR及硫酸乙酰肝素

蛋白多糖（HSPG）结合发挥生物作用，其作用EGF强，胚泡种植前期输卵管峡部、

壶腹部有HB-EGF的表达，可能也参与卵子、精子在输卵管的成熟及受精卵的早期发

育 ［4～6］  。

    1.3 肿瘤坏死因子α（TNF-α） TNF-α是一种单核细胞因子，主要由单核细

胞、巨噬细胞产生，具有杀伤肿瘤、抗感染、促进细胞增殖的作用，TNF-α可激活

局部单核细胞、巨噬细胞，并产生更多的TNF-α，在抗感染同时造成组织损伤;TN

F-α及受体（TNF-αR）在输卵管组织表达，随月经周期变化，在卵泡期及排卵后

高表达，黄体期未见表达，TNF-α可刺激输卵管分泌前列腺素E2（prostaglandin

 E2，PGE2）、前列腺素F2αprostaglandin F2alpha，PGF2α），内皮素（endot

helin-1，ET-1）和血管紧张素ⅡangiotensinⅡ，AngⅡ）等，这些物质可刺激平

滑肌细胞收缩，与输卵管内配子及早期囊胚的运输有关。输卵管感染沙眼衣原体（

CT）、淋球菌等后，输卵管液中TNF-α及TNF-αR升高，其中TNF-α与输卵管损伤

程度呈正相关，TNF-α分泌越多，则输卵管纤毛损伤越严重，影响胚胎的运输;输

卵管液中TNF-α浓度增高，影响配子及胚胎质量，故输卵管炎易导致异位妊娠;异

位妊娠患者血清中TNF-α显著升高，TNF-α在异位妊娠中的作用机制有待进一步研

究 ［7～10］  。

    1.4 白细胞介素8（IL-8） IL-8是白细胞趋化因子之一，参与炎症反应的调节

。在基础状态下，人体输卵管上皮细胞和基质细胞表达IL-8不同，输卵管上皮细胞

表达IL-8mRNA高，基质细胞表达IL-8mRNA低，在IL-1α、TNF-α等前炎症因子刺激

下，输卵管基质细胞IL-8的分泌增加，而上皮细胞IL-8的分泌无增加;此结果提示

IL-8与输卵管炎的病理损伤有关。宫外孕患者血清中IL-8水平较流产、正常妊娠者

血清中IL-8水平高;提示IL-8与异位妊娠有关，其作用机制待进一步研究 ［9，10

］  。

　　1.5 干扰素γ（IFN-γ） IFN-γ具有诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞

等细胞MHC-Ⅱ类抗原表达，参与抗原提呈和特异性免疫识别过程。IFN-γ参与抵抗

输卵管CT感染，在抗感染的同时促进输卵管炎症损伤和纤维化，IFN-γ介导的组织

损伤机制可能为:IFN-γ使CT的57kD在局部组织堆积引起超敏反应，诱导输卵管上

皮细胞膜异常表达MHC-Ⅱ类抗原，呈递给自身反应性T细胞，启动自身免疫及刺激

其它细胞因子（如:IL-1、TNF-α等）分泌，造成组织增生、纤维化 ［12］  。

    2 输卵管微环境中粘附分子的表达

    粘附分子广泛分布于全身各组织，在胚胎发育、分化、正常组织结构维持、炎

症免疫应答，伤口愈合、凝血及肿瘤的发生、发展等诸多生理、病理过程中具有重

要作用。输卵管峡部、壶腹部和伞部粘膜上皮纤毛细胞表达整合素β 3 ，随月经

周期而变化:排卵后输卵管峡部纤毛细胞整合素β 3 的含量显著增加，为发挥精子

“储器”的功能，提供一个分子机制，壶腹部粘膜上皮纤毛细胞整合素β 3 含量

排卵后显著下降，此时输卵管对胚胎的容受性下降，可降低或避免早期胚胎在输卵

管壶腹部植入，伞部粘膜纤毛分泌整合素β 3 排卵期升高，可能与伞部拾卵有关

;正常输卵管粘膜上皮基底膜、粘膜基质表达纤维粘连蛋白（FN），且增殖期大于

分泌期，排卵前达到高峰，排卵后显著下降，FN具有调节细胞生长、分化、促进细

胞迁移、增殖和信息传递的功能，受雌、孕激素影响，雌激素促进其表达，孕激素

抑制其表达，为防止输卵管妊娠机制之一。在炎症存在时输卵管粘膜上皮基底膜、

粘膜基质、血管内皮基底膜表达:FN、表皮细胞间粘附分子ECAM）、细胞间粘附分

子（ICAM）、血管细胞间粘附分子（VCAM）等增加，提示:输卵管炎时输卵管粘膜

高表达粘附分子可能为输卵管妊娠的机制之一。Qin等研究发现:输卵管妊娠3～9周

的母胎界面有整合素和细胞外基质蛋白的表达，输卵管妊娠5～7周达高峰，参与滋

养细胞粘附与侵入 ［13～15］  。

    3 输卵管微环境中的蛋白质及其作用

    3.1 输卵管特异性糖蛋白（OGP） OGP是输卵管上皮细胞合成和分泌的糖蛋白

，该糖蛋白在排卵期、受精期及早期囊胚发育阶段的输卵管内含量较高，与血清中

雌、孕激素和黄体生成素水平有关，其对精子、卵子受精前的准备和早期囊胚的发

育起重要作用。纯化的人输卵管蛋白与卵子共同培养时，可以看到其首先与卵透明

带结合，进而促进精子与卵透明带结合，并且形成了输卵管上皮与早期囊胚间的排

斥力，保证早期囊胚在输卵管内自如活动，再联合输卵管纤毛摆动、平滑肌收缩，

防止异位妊娠的发生。狒狒的OGP与人的OGP具有高度同源性，但狒狒的OGP可以抑

制人精子和卵子的结合，提示OGP在防止异种精卵结合，维持种属特异性方面发挥

作用。通过体内、外实验对比发现:相同条件下，在体内OGP与卵透明带（zona pe

llucida，ZP）结合明显高于体外，在体内可能有其它物质参与OGP作用的调节，故

体外研究OGP机能是受限的。Woo等研究发现:OGP作为输卵管上皮细胞分化的标志物

，在卵巢组织也有表达，且表达强度不同:在正常卵巢组织呈阴性表达，在卵巢良

性、交界性浆液瘤及早期卵巢癌呈阳性表达，而在十二指肠、回肠、胰腺表达极微

弱，在46种非妇科肿瘤呈阴性表达;提示:OGP可作为卵巢囊肿及早期卵巢癌的标志

 物 ［16～18］  。

    3.2 输卵管素（oviductin） 输卵管素也是人输卵管上皮细胞合成和分泌的蛋

白质，可与精子结合，增加精子获能效应和穿透能力，从而有利于精子与卵透明带

结合及顶体反应发生;并且与精子选择性结合，对精子起到了筛选作用。输卵管素

与ZP和/或卵黄周隙（perivitelline space，PV）结合，卵裂开始后位于2-细胞、

4-细胞、8-细胞和早期囊胚的质膜，增强早期囊胚发育能力，随后逐渐降解。其中

发育促进因子-1（DPF-1）容易迁移过卵透明带，进入内层，呈点状分布，与早期

囊胚细胞膜牢固地结合，可克服早期囊胚体外发育过程中的发育停滞，支持体外卵

裂的发生。持续腹腔注射DPF-1抗体，胚胎的植入率下降，提示DPF-1有克服早期囊

胚发育停滞的作用 ［19～22］  。

    总之，输卵管微环境中细胞因子、粘附因子、特异性蛋白质等对输卵管功能起

重要作用，并且受激素的影响，相互作用机制极其复杂;输卵管病理变化、组织损

伤可能导致输卵管微环境中物质变化，引起输卵管功能失常，导致输卵管性不孕、

输卵管妊娠发生;对输卵管微环境有待进一步了解，揭示输卵管性不孕、输卵管妊

娠机制，为防治疾病、寻找更有效的避孕措施及提高IVF的成功率提供理论依据。

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　　作者单位:1　071000河北省保定市妇幼保健院

　　　　　　2　050000石家庄河北医科大学第二临床医院妇产科  

            中华现代临床医学杂志 2004年10月 第2卷 第10B期